本路線提供大角咀、旺角、長沙灣、美孚往來國泰城、機場貨運區及南環路飛機維修區（DHL、政府飛行服務隊、香港商用航空中心、香港飛機工程有限公司、中國飛機服務有限公司）的巴士服務，於2016年8月22日起投入服務，為西九龍（大角咀、旺角、深水埗、長沙灣、美孚）居民提供直達國泰城、機場貨運區及飛機維修區的巴士服務，袛於星期一至五早晚繁忙時間提供單向服務。

在本路線開辦前，西九龍區已有E21線，提供往返東涌市中心、機場後勤區及機場的巴士服務，惟未能覆蓋機場島最西面的飛機維修區，往來該帶的上班人士需要於東涌另付車資轉乘S52線往來，因此曾有乘客向城巴反映往返飛機維修區及九龍西的巴士服務匱乏，並建議加以改善。

為回應有關訴求，及應付日益增長的機場僱員數量，城巴及運輸署於《2016-2017年度巴士路線計劃》內，建議E21線加開繁忙時間輔助支線E21C（即本路線），初時由維港灣至青嶼幹線一段的走線與E21線相同，惟在離開青嶼幹線後，便直達國泰城（不經東涌市中心），再沿S52線於機場島內相同走線往返貨運區及飛機維修區。經油尖旺、深水埗及離島區議會交通及運輸委員會通過後，本路線於2016年8月22日起投入服務，為西九龍地區居民直達往返國泰城、機場貨運區及飛機維修區的巴士服務，而不需再在東涌市中心轉車。本路線初時不設任何分段收費及八達通轉乘優惠，故於九龍市區及青衣各站乘搭本路線往飛機維修區會較E21線轉乘S52線為貴。

為使往來九龍市區、機場貨運區及飛機維修區的巴士服務更快捷，城巴於《2018-2019年度巴士路線計劃》中，建議本路線來回程改經青衣北岸公路，不再經青衣西路，預期往返西九龍與機場後勤區，可節省5分鐘車程。建議經多個區議會通過後，於2018年7月23日起實施。

本路線投入服務後，成為第二條專門服務機場後勤區及飛機維修區（不經東涌市中心及機場）的北大嶼山對外路線，也是自位於赤鱲角島的機場後勤區於1998年6月22日啟用後，第二條由飛機維修區直接來往大嶼山以外地區的專營巴士路線（第一條為往來將軍澳的E22C線）。