本路線提供麗港城往來灣仔、金鐘及中環的特快過海隧巴服務，回程並途經銅鑼灣、天后及港鐵藍田站，原本於《1995-1996年度巴士路線發展計劃》，當局建議開辦131線（麗港城至堅尼地城），使用14輛巴士行走，然而，有關當局其後擱置開辦該路線之計劃，轉而在翌年的《1996-1997年度巴士路線發展計劃》建議增設經東區海底隧道往返麗港城及中環的繁忙時間特別路線621（即本路線），最終於1997年2月17日投入服務，是一條專為麗港城而設的路線，往來港島北商業地區。

初時往來麗港城至中環（渡輪碼頭），只於平日上午由麗港城開出，平日傍晚及星期六中午由中環開出。因星期六回程客量甚低，同年4月28日取消星期六回程。2003年3月9日起配合中環（香港站）巴士總站啟用遷往該處。本路線的角色是輔助601、619線，同時令麗港城居民無需步行前往港鐵藍田站或觀塘道乘搭過海隧道巴士或港鐵往來。本路線早上班次客量可謂班班頂閘，但下午班次客量只屬一般。

因應本路線下午班次客量偏低，九巴、城巴及運輸署曾於《2014-2015年度觀塘區巴士路線計劃》內，建議本路線取消下午回程服務，並由改經紅磡海底隧道後的641線（擬改稱141線）於星期一至五下午往九龍班次延長至麗港城（常規班次總站為九龍灣）替代，但被觀塘區議會交通及運輸委員會以削減港島北至觀塘、藍田的特快服務反對，原有計劃因而擱置，最後改為本路線削減下午班次。翌年的《2015-2016年度觀塘區巴士路線計劃》則再度建議取消下午回程服務，但改為以641線星期一至五下午往九龍方向繞經麗港城取代，銅鑼灣往麗港城的服務則由601P與641線的轉乘取代，但此舉令銅鑼灣及天后一帶失去直達麗港城的服務，因此受到觀塘區議會反對而需撤回方案。

值得一提，由於本路線來回程取道東區走廊東隧至銅鑼灣段，屬於特快過海路線，收費比一般市區過海隧道線為高，而且往港島方向不停靠東隧轉車站巴士站，及不設東區海底隧道過海巴士路線八達通轉乘優惠，為僅有四條往港島方向不停東區海底隧道收費廣場的東區海底隧道路線之一（另三條為619X、690S及694S線）。

麗港城開