本路線提供天水圍北（天恆、天澤、天逸苑）、美湖居及天慈往返荃灣、葵涌、麗瑤邨的巴士服務，是運輸署於1999年作公開招標的天水圍北路線系列之一。當時招標路線中有兩條取道大欖隧道往來荃灣及葵涌的路線，編號為65M及265M，分別由天水圍102區（現稱天富苑）及天水圍110區（現稱天恆邨）開出。隨後九巴在2000年4月發表的《2000-2001年度元朗區巴士路線發展計劃》中，提出開辦來往天水圍北及祖堯的65M線，途經元朗公路、大欖隧道及青山公路。該路線最終演變為現今的265M線，於2001年4月1日起投入服務。 

本路線原本總站是設於祖堯，但直到2001年3月，祖堯巴士總站仍未完工，所以市區總站便改為麗瑤。後來祖堯巴士總站於2002年8月啟用，但總站較小，不能容納巨型巴士行走，故此本路線總站仍然維持在麗瑤。最初採用富豪10.6米低地台空調巴士（ASV）行走，2002年8月22日起269M延長至祖堯，由於敬祖路不宜行走超過十一米的巴士，引致要由原本十二米巴士換成十點六米短車行走，原本行走269M十二米車隊便改於本線服役。

本路線主要是服務天水圍北的居民往來荃葵區，隨著天水圍北陸續有更多樓宇入伙，本路線的客量正穩步上揚，成為天水圍北不可或缺的主要路線，即使九廣西鐵（現稱港鐵西鐵線）於2003年底通車，由於乘搭西鐵需要多重轉車，本路線顯得直接方便，因此影響只是輕微。此外，由於本線在荃灣青山公路往麗瑤設有$5.10的單向分段收費，比起30線的全程收費$6.10還要平，因此有部份麗瑤邨居民會乘搭本路線歸家。

因應2014年10月4日起，251M線按2014年「元朗區區域性巴士路線重組」（即《2014-2015年度元朗區巴士路線發展計劃》）建議，縮短至荃灣鐵路站為終站及改為星期一至五單向服務，同日起本路線增設免費互轉41M、41P、42M、243M的八達通轉乘優惠，作為251M線縮減服務後，往來元朗、天水圍至荃灣大河道、橫龍街工業區及青衣的替代服務。

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